El hipérico como tratamiento de la depresión

La hierba de San Juan o hipérico (Hypericum perforatum, St. John's wort en inglés) es una planta de origen europeo a la que se le atribuyen efectos antidepresivos y también antiinflamatorios (es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-1 o COX-1), antioxidantes y antibacterianos. Su uso medicinal data desde la Antigüedad, y en Grecia Hipócrates ya registró su empleo. Su nombre viene de la supuesta época en la que florece: según algunos, alrededor del 24 de junio; según la ciencia, de junio a septiembre.

La parte que se utiliza para las decocciones y cataplasmas es la sumidad florida, y puede usarse también en diferentes preparaciones homogeneizadas para el tratamiento de depresiones moderadas, de venta libre en herboristerías. Se les atribuye una eficacia comparable a los antidepresivos tricíclicos o ATC, y, estadísticamente, presentan una menor frecuencia de reacciones adversas asociadas a su uso.

El uso de esta planta está generalizado como "alternativa natural" a los fármacos convencionales, y en algunos países este remedio incluso supera a las ventas de  los antidepresivos más recetados. Posee una monografía de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que se puede consultar aquí, bajo el nombre de Herba Hyperici.

Principios activos

Su actividad se debe a varios compuestos: los floroglucínicos (hiperforina y adhiperforina) y las naftodiantronas (hipericina), y también a flavonoides como el hiperósido.

• La hiperforina y la adhiperforina inhiben la recaptación de neurotransmisores (monoaminas como la serotonina, la dopamina y la noradrenalina, así como del GABA y glutamato) por medio de la activación del receptor de potencial transitorio TRPC6, Al activar este canal iónico, entran sodio y calcio a la célula y se inhibe la entrada de monoaminas.
• La hipericina es otra naftodiantrona de color rojo, derivada antraquinónica con propiedades antibióticas y antivirales, además de inhibir la dopamina β-hidroxilasa, una enzima que degrada la dopamina, aumentando así sus niveles. Este compuesto contiene una estructura que actúa como cromóforo, dándole fotosensibilidad y por esto los derivados de la hierba de San Juan deben conservarse lejos de la luz solar o en envases translúcidos.

Compuestos activos del hipérico o Hierba de San Juan.

Precauciones

La hiperforina también es un inductor enzimático que actúa sobre varias enzimas del complejo Citocromo P450 hepático. Se une al receptor X de pregnano (PXR), y puede provocar interacciones de tipo farmacocinético con fármacos, relacionadas con alguno de los siguientes mecanismos:

• Al inducir varias isoformas del CYP450 (CYP3A4, 1A2, 2E1, 2C9 y 2C19), disminuye la biodisponibilidad (F) y vida media de fármacos sustrato de estas enzimas. En otras palabras, llega menos fármaco al sitio de acción, y este dura menos tiempo en el organismo.
  
• Aumenta la expresión de P-glicoproteína (o P-gp, una proteína de membrana responsable del eflujo o salida de fármacos una vez que están en el interior de las célula epiteliales del intestino) en el lumen intestinal y el hepatocito, reduciendo la biodisponibilidad y en consecuencia la concentración plasmática de fármacos como el indinavir, un antirretroviral usado en el tratamiento del SIDA, o la ciclosporina, un inmunosupresor.

Esta sustancia es además inhibidora leve de la monoamina oxidasa o MAO, y de los transportadores de serotonina, con lo que se potencia el efecto de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), grupo al que pertenecen, por ejemplo, la fluoxetina o la paroxetina.

Debe tenerse precaución cuando se consuma de forma conjunta con otros antidepresivos "de fábrica" (IMAO, ISRS, ATCs...), agonistas β-adrenérgicos y ansiolíticos, ya que existe el riesgo de producirse un síndrome serotoninérgico: un conjunto de síntomas indeseables y predecibles que cursa con fiebre, taquicardia, diarrea, delirio, midriasis y temblores, entre otros debido a un exceso de serotonina en el sistema nervioso.

Pueden interaccionar con anestésicos, prolongando sus efectos en el tiempo y provocando fotosensibilidad, y con los anticoagulantes orales como la warfarina, ya que reduce su efecto.

Situación legal de la hierba de San Juan en Europa

Dentro del marco legal, en Francia, se ha prohibido el uso de productos derivados de hierba de San Juan, según redacta un informe de la Agencia Francesa de Seguridad de los Productos de la Salud (ANSM) que advierte de las serias interacciones con medicamentos que pueden tener lugar. Sin embargo, sí está permitido su empleo en preparados homeopáticos, me pregunto por qué. En Irlanda se prohibió su venta libre en el año 2000 debido a las interacciones que producía. y sólo se puede comprar previa prescripción médica.

En Alemania, se receta hierba de San Juan como tratamiento para episodios de depresión de leve a moderada en niños y adolescentes, y varios otros países incluyendo Japón, Reino Unido y Canadá, están en proceso de incluir en el etiquetado de los envases de preparados de esta hierba advertencias informando de las posibles interacciones con fármacos como el indinavir, ya mencionado antes.

Fuentes:
Therapeutic Research Center (2015): Hierba de San Juan. MedlinePlus

Wikipedia: Hypericin, Hyperforin, Adhyperforin, Hypericum perforatum
Hurford, W. E. et al. (2010): Anestesia, Massachusetts General Hospital. Capítulo 28

Ruiz Gayo, M.: Fundamentos de Farmacología Básica y Clinica. Elsevier. Capítulo 22

La diabetes y el perro de von Mering

Joseph von Mering, el médico alemán que, como ya comentamos en el blog, colaboró en el descubrimiento de los barbitúricos y de las aplicaciones terapéuticas del paracetamol, tuvo otra notable aportación al mundo de la ciencia.

Su gran descubrimiento en el campo de la medicina ocurrió en 1889 en la Universidad de Estrasburgo (Francia) mientras estudiaba con su colega el fisiólogo lituano Oskar Minkowski la función del páncreas en la digestión. En uno de los experimentos que llevaron a cabo, le extirparon este órgano anficrino a un perro para estudiarlo bajo el microscopio.

Tras su pancreatectomía, el animal, que estaba entrenado para no hacer pis fuera de su sitio, comenzó a orinar frecuentemente por el suelo del laboratorio. El cuidador del can observó su poliuria, signo común de la diabetes, y además se percató de una nube de moscas que rondaba la orina.

Alertó a los investigadores de este curioso hecho, y al comprobar la composición del orín descubrieron que poseía una concentración muy elevada en glucosa (glicosuria), otro signo habitual de la diabetes mellitus que ya fue descrito en 1675 por el médico inglés Thomas Willis, y conocido desde la Antigüedad por los Egipcios y otras culturas.

Por casualidad, von Mering y Minkowski habían provocado la enfermedad dulce en un pobre perro, y llegaron a la conclusión de que el páncreas contenía reguladores que controlaban la concentración de azúcar en sangre o glucemia. Su trabajo permitió profundizar la investigación sobre la relación este órgano con la diabetes, y finalmente llevó al descubrimiento de la hormona peptídica insulina, secretada por las células beta del páncreas y empleada de forma subcutánea desde el S. XX como tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 o insulinodependiente.

Estructura de un hexámero de insulina: La insulina se almacena en el organismo
de esta forma, pero es activa como monómero. Foto de Isaac Yonemoto.

Anécdota inspirada por el libro "¡Qué divertida es la ciencia!" de Muy Interesante (2002)

Antes de los ensayos clínios: El test de Ames en fase preclínica

Los ensayos para determinar la toxicidad de los fármacos son una parte básica en el desarrollo de los mismos. Si una molécula muestra ser tóxica de una forma u otra para los humanos, no tiene sentido seguir invirtiendo en ella para hacer más pruebas, ya que, aunque tenga eficacia, no es segura.

El test de Ames, que toma su nombre de Bruce Ames, bioquímico y profesor de la Universidad de Berkeley (California), es un ensayo de referencia que combina un test de mutación bacteriana y una simulación del metabolismo en mamíferos para conseguir un estudio de genotoxicidad o toxicidad a nivel de los genes de diferentes compuestos.

Tiene mucha relevancia en etapas preclínicas del desarrollo de fármacos, ya que establece el potencial mutagénico de una molécula con posible utilidad en clínica.

¡Sensacionalismo al poder!

El citado ensayo básico de toxicidad se realiza habitualmente después de dos tests anteriores:

Test de toxicidad aguda

Primero se comprueba la toxicidad aguda en dos especies animales (rata y ratón) mediante dosis elevadas secuenciales de la sustancia como el método de la Clase Tóxica Aguda OECD 423, que establece que sólo se administra una misma dosis única a tres ejemplares macho del animal de experimentación. Se establecen unas dosis baja, media y alta durante un periodo de observación entre siete y 14 días con el objetivo de calcular la LD₅₀ o dosis letal mediana (cantidad administrada del compuesto que produce la mitad de muertos en determinada población). Posteriormente se realizará la necropsia de los animales que hayan muerto en el ensayo para comprobar el estado macroscópico y el peso de los órganos.

Esta prueba nos da una idea aproximada de los posibles efectos de sobredosificación en humanos.

Test de toxicidad sistémica

Más tarde se realiza un estudio piloto de toxicidad sistémica por dosis repetidas en ratas aisladas en jaulas metabólicas administrándoles dosis bajas diarias del fármaco en potencia durante dos semanas. Se realizan observaciones diarias del animal, valorando posibles cambios en el comportamiento, el peso, la ingesta de alimento y bebida, además de realizar un examen oftalmoscópico. Tras el periodo experimental, se procederá a realizar análisis hematológicos y de coagulación, de orina y bioquímicos, además de realizar la necropsia en TODOS los animales que participan forzosamente en el estudio para proceder a un estudio histopatológico de todos los órganos. 

En este ensayo se pretende indicar los órganos diana del futuro fármaco tras repetidas dosis (toxicidad subaguda y crónica).

"Me comí su hígado acompañado de habas y un buen Chianti".
Imagen sacada de The house of mouse.

El test de Ames en sí: vamos a por la toxicidad específica

Este test, que se considera ya un estudio de toxicidad específica, utiliza como modelo diferentes cepas de la bacteria Salmonella tiphymurium en contacto con el compuesto de interés. Las cepas están mutadas para requerir de un suministro externo de histidina (His, un aminoácido esencial) para su crecimiento.

Si el compuesto candidato a convertirse en un fármaco de uso en humanos que se les añade es un mutágeno, provocará una alteración genética en las bacterias, que será de diferente tipo -espontánea o inducida- en cada cepa, y producirá el retorno al crecimiento en un medio libre de histidina.

Griffiths et. al (1996).

A este ensayo también se añaden enzimas hepáticas provenientes de hígado de rata homogeneizado para simular el efecto del metabolismo, y se comparan los resultados con un control. Así se puede estudiar si el compuesto, aunque no sea mutagénico per se, posee toxicidad por medio de algunos de sus productos metabólicos.

El objetivo final del test es determinar si una sustancia es mutágena, y por lo tanto, potencialmente carcinógena.

Si el candidato a fármaco pasa este primer bloque de pruebas toxicológicas básicas, se caracterizará un perfil completo de seguridad realizando todos los estudios que componen la toxicología preclínica, que pretende detectar y evitar los riesgos posibles para el humano antes de comenzar los ensayos clínicos en personas.

Fuentes:

Wikipedia: Ames Test

Carr, S. M. (2014): Strain-specificity of mutational types in the Ames Test. Memorial University, Canadá
Carr, S. M. (2014): The Ames Test for mammalian environmental mutagenicity. Memorial University, Canadá

El lado oscuro de los pérsimons

A más de uno os habrá pasado como a mí, que un día tranquilamente haciendo la compra, de pronto una solícita cajera del supermercado, cuando ya estás metiendo en la bolsa tu compra, te espeta: "¿quieres llevarte una bandeja de pérsimons? Están de oferta".

La primera vez que me hicieron la preguntita me quedé bastante perpleja, ¿qué eran los pérsimons? Al mirar la bandeja, comprobé que eran una especie de caquis grandes, con un color naranja intenso y un cáliz enorme y marrón que no me inspiró mucha confianza.

Sí, lo reconozco, no como fruta si puedo evitarlo, y sólo me gustan unas pocas... Y, después de leer lo que hacen los pérsimons, los añado a mi ya dilatada lista negra.

El pérsimon es el fruto de plantas del género Diospyros y la familia Ebenaceae, originarias de Asia. La especie Diospyros kaki, más conocidos como "caquis", son los más cultivados.

El problema de los pérsimons

Los pérsimons verdes aún no maduros contienen el tanino soluble shibuol, que al entrar en contacto con un ácido débil polimeriza en el estómago formando un coágulo pegajoso, una "bola de comida" o fitobezoar (un bezoar de origen vegetal) que puede fijarse a otras materias que se encuentren en el estómago. Estos fitobezoares suelen ser realmente duros, llegando a tener una consistencia casi similar a la madera, y pueden provocar obstrucciones intestinales,

Más del 85 % de casos de fitobezoares son producidos por la ingesta de pérsimons no maduros, y reciben el nombre concreto de diospyrobezoares. Epidemiológicamente, suelen darse más en regiones orientales donde la fruta se cultiva, y no deberían ser motivo de preocupación si se consumen con moderación.

Se ha descrito de un caso en la literatura médica en el que un hombre de 51 años consumió alrededor de 1 kg de pérsimons al día durante aproximadamente 40 años, y finalmente tuvo que ser intervenido para extraerle un diospyrobezoar en el estómago de tamaño considerable.

Extracción de un fitobezoar de oliva del duodeno de una
paciente de 11 años. Fuente.

Cómo tratar los fitobezoares

El tratamiento de elección de los fitobezoares y diospyrobezoares en particular es la litotripsia o cirugía para romper poco a poco el objeto endurecido mediante endoscopia o usando fórceps. También se han descrito casos en los que los bezoares relacionados con el consumo de pérsimons se han resuelto bebiendo diariamente de 500 a 1000 ml de Coca-Cola, la bebida opaca carbonatada y azucarada hasta casi la saturación preferida del mundo occidental, que tras el consumo prolongado puede disminuir significativamente el tamaño del bezoar.

Una posible explicación de esta solución tan económica y conveniente es que los ácidos carbónico y fosfórico que contiene la Coca-Cola le otorgan un pH ácido de 2,6, creando un ambiente estomacal similar al del estado normal causado por las secreciones gástricas. Otra explicación es que las burbujas de ácido carbónico permeabilizan la superficie irregular del bezoar.

Los bezoares en la Historia

Los bezoares tuvieron relevancia en la Antigüedad y actualmente en la medicina tradicional china, ya que se cree que tienen la capacidad de ser el antídoto contra cualquier veneno, neutralizándolo. El origen de la palabra "bezoar" deriva del persa pād-zahr (پادزهر), que se traduce literalmente como "antídoto".

En el mundo mágico de J. K. Rowling, por ejemplo, se nombran los bezoares durante una clase de Pociones del primer libro, Harry Potter y la Piedra Filosofal. Concretamente, el profesor Severus Snape los define como "una piedra sacada del estómago de una cabra, que sirve para salvarte de la mayor parte de los venenos". Más adelante, en la sexta entrega de la saga, este elemento sirve para frustrar un intento de envenenamiento.

Según su composición, un bezoar puede denominarse lactobezoar si está formado por derivados de la leche, farmacobezoar si lo componen comprimidos o masas semilíquidas de fármacos, tricobezoar si lo forma pelo, y los ya comentados fitobezoares o diospyrobezoares.

Fuentes:

Wikipedia: Phytobezoar
Altinli et al. (2004): Laparoscopic extirpation of a large gastric diospyrobezoar

Doo, S. et al. (2009): An Unusual Cause of Intestinal Obstruction in an Infant: Phytobezoar. HK J Paediatrics

Hayashi, K. et al. (2008): Persimmon bezoar successfully treated by oral intake of Coca-Cola: a case report. Cases Journal