Óxido nitroso: la errática historia de un anestésico

El óxido nitroso (N₂O) también conocido como protóxido de nitrógeno o gas hilarante o de la risa es un gas incoloro e inflamable de olor dulzón. Descubierto a finales del s. XVIII por el químico y ex-sacerdote británico Joseph Priestley, no fue hasta 1840 que se empezó a utilizar como anestésico en cirugías, uso que todavía tiene.

"¿Inflamable significa flamable? ¡Pero qué país!" 

El descubrimiento del óxido nitroso

Corría el año 1772 y el clérigo, teólogo, filósofo y científico Joseph Priestley, que fue el primero en aislar el oxígeno, entre otros compuestos, se encontraba realizando experimentos químicos cuando calentó nitrato amónico ((NH₄)(NO₃)) en presencia de limaduras de hierro un recipiente de vidrio. De este compuesto se desprendió óxido nítrico (NO) en forma de gas, que fue filtrado a través de agua para eliminar los subproductos tóxicos. La reacción que se produjo a continuación con el agua y el hierro fue la siguiente:

2NO + H₂O + Fe → N₂O + Fe(OH)₂

El hidróxido de hierro (II) precipitaba al fondo del recipiente, y se obtenía como producto principal el óxido nitroso en foma de gas.

Aplicaciones del gas

Tras ensayos iniciales, Priestley pensó que el óxido nitroso tendría utilidad como agente conservante, pero no fue así.

Ya en 1800, Sir Humphry Davy, padre de la electroquímica, trabajaba en la Pneumatic Institution de Bristol (Inglaterra). y pensó que este gas tendría propiedades fisiológicas que experimentó innumerables veces consigo mismo. Tras investigar los efectos del gas purificado tras la inhalación en visitantes de la Institución, decidió llamarlo "gas de la risa", al que se hizo adicto.

No todo eran risas, ya que el consumo continuado del gas de la risa puede provocar dependencia, y a largo plazo puede producir daños a nivel del sistema nervioso central por bloqueo de la acción de la vitamina B12 o cobalamina, llevando a una deficiencia de esta vitamina que se manifiesta con síntomas digestivos, hematológicos y neurológicos.

Estructuras químicas resonantes del óxido nitroso.

Davy también descubrió su efecto anestésico y analgésico, con prometedoras aplicaciones durante "intervenciones quirúrgicas en las que no se produjera una gran efusión de sangre". Sin embargo, durante los siguientes 40 años, el uso primario del óxido nitroso fue recreacional. Incluso, la gente llegó a pagar por inhalar un minuto de la sustancia en exhibiciones de medicina itinerantes y fiestas, y empezaban a sentirse eufóricos y cantar, pelear y, por supuesto, a reír.

En uno de estos shows en 1844 que tuvo lugar en Hartford, Connecticut, entre el público se encontraba el dentista Horace Wells, que observó cómo un voluntario para probar la droga inhaló el gas y bajo los efectos de este se golpeó la pierna contra unos bancos. Cuando se volvió a sentar junto al Dr. Wells, parecía que no era consciente de la herida hasta que el efecto del óxido nitroso despareció. Wells intuyó las posibilidades analgésicas de este gas para su profesión, y al día siguiente quedó con el dueño de la exhibición para realizar un experimento que consistió en administrarse a sí mismo óxido nitroso mientras un colega dentista le extraía una muela. El propio Wells no sintió dolor durante la intervención, y así comenzó el uso médico del N₂O como analgésico.

Al contrario que otros compuestos usados como anestésicos hasta entonces, tales como el éter (dietil ter, extremadamente explosivo) o el cloroformo (CHCl₃), el óxido nitroso presentaba la ventaja de que era más estable y seguro. El uso de este gas se restringe a sedante y analgésico moderado que ayuda a paliar la ansiedad por medio del aumento de la actividad de los receptores GABA_A.

El gas de la risa en la actualidad

En las últimas décadas, este "gas hilarante" se usa además como droga de abuso entre jóvenes y no tan jóvenes en Occidente. La forma de consumo es en globos llenos del gas aspirando entre dos y tres veces seguidas su contenido hasta experimentar una embriaguez o sensación de alegría y bienestar. El efecto dura entre tres y cinco minutos, y al consumirse por vía inhalatoria, se absorbe por difusión en los pulmones y se excreta rápidamente por vía respiratoria de forma inalterada.

Fuentes:
Wikipedia: Nitrous oxide
Medscape, WebMD LLC. (Ally N Alai, 2014): Nitrous Oxide Administration

Cameron, E. & May, P. (1999): Molecule of the Month: Nitrous Oxide. School of Chemistry, University of Bristol

Este artículo porta con orgullo el estandarte del Carnaval de Química en sus Bodas de Oro, que se coordina desde el blog de la asociación JEDA Granada.

Los barbitúricos y el origen de su nombre

Los barbitúricos o barbituratos son unas drogas derivadas del ácido barbitúrico que actúan como depresoras del SNC, produciendo un espectro amplio de efectos que varían desde la sedación moderada hasta la anestesia total. Además, son efectivos como ansiolíticos, hipnóticos y anticonvulsivantes, y poseen efectos analgésicos débiles. Tienen un riesgo elevado de adicción y abuso, y son potencialmente letales en sobredosis.

Dentro de esta categoría se encuentran el fenobarbital, el pentotal o tiopental (comercializado como sal sódica, y del que ya hablamos anteriormente en el blog), el pentobarbital (Nembutal^®), el amobarbital (Amytal^®) y el secobarbital (Seconal^®).

Su descubrimiento

El ácido barbitúrico (pirimidin-2,4,6(1H,3H,5H)-triona) es un compuesto orgánico derivado de la pirimidina que fue sintetizado por primera vez el 6 de diciembre de 1864 por el investigador alemán Johann Friedrich Adolf von Baeyer (1835-1917), discípulo de Robert Bunsen (que da nombre al conocido mechero), mientras estudiaba los cálculos renales y los compuestos derivados del ácido úrico.

Lo consiguió condensando urea (un producto de desecho de los animales) con ácido malónico (ácido dicarboxílico nombrado así por las manzanas - malum en latín), y lo definió como "un ácido con propiedades sedantes e hipnóticas". Posteriormente, el ácido malónico fue sustituido en la síntesis por dietilmalonato, un éster derivado del anterior, para evitar los efectos negativos derivados de la acidez del ácido carboxílico y su carboxilato no reactivo.

Síntesis del ácido barbitúrico mediante la condensación de malonato y urea.

Adolf von Baeyer además sintetizó por primera vez en 1871 la fenolftaleína mediante condensación del anhídrido ftálico con dos equivalentes de fenol. La fenolftaleína es un indicador muy empleado en química para titulaciones ácido-base, ya que vira de color transparente en medios ácidos a color rosa en medios alcalinos.

Los orígenes de su nombre

Existen varias teorías sobre cómo la sustancia obtuvo su nombre: la primera (y más probable) sostiene que Baeyer y sus colegas fueron a celebrar su descubrimiento a una taberna donde la Guarnición de Artillería local se encontraba celebrando la festividad de Santa Bárbara, la santa patrona de los artilleros. Se cuenta que un oficial de artillería que allí se encontraba bautizó la nueva sustancia amalgamando las palabras "Bárbara" y "urea".

La segunda teoría cuenta que Baeyer sintetizó el compuesto químico a partir de la orina recolectada de una camarera de Múnich llamada Barbara, y una tercera hipótesis añade que una tal Bárbara (probablemente la misma camarera que aportó la materia prima) era, también, la novia o pareja sentimental del químico en aquella época.

Sin embargo, no se descubrió una sustancia derivada del ácido barbitúrico que tuviera utilidad en clínica hasta 39 años después, en 1903, cuando dos químicos alemanes, Emil Fischer y Joseph von Mering, que trabajaban en el laboratorio Bayer encontraron que el barbital (5,5-dietilpirimidin-2,4,6(1H,3H,5H)-triona) era efectivo como sedante en perros. Este compuesto se comercializó por el laboratorio como Veronal^®, un nombre propuesto por von Mering por la ciudad más tranquila que conocía: Verona.

Estructura química del barbital.

Estrellas que se apagaron por sobredosis de barbitúricos

Como macabra curiosidad cinéfila, varios actores de cine perdieron la vida por culpa de una sobredosis accidental o intencionada de barbituratos, como la ex-pareja de James Dean Pier Angeli, la protagonista de "Al final de la escapada" (À bout de souffle, Jean-Luc Godard) Jean Seberg mezclándolos con alcohol, Judy Garland con secobarbital y la sex symbol del cine por excelencia Marilyn Monroe.

Fuentes:

Wikipedia: Adolf von Baeyer

Nobel Media AB (2014): Adolf von Baeyer - Biographical. Nobelprize.org

Esta entrada participa en el XLIV Carnaval de Química alojado en el blog de Melquíades de @waltzing_piglet.

Propiedades del beleño negro

El beleño negro o Hyoscyamus niger L. (henbane o stinking nightshade en inglés), también conocido como hierba loca, es un arbusto anual con flores de color blanco-amarillento con estrías violáceas y de olor desagradable perteneciente a la familia de las solanáceas originaria de Eurasia. Se usó en la Antigüedad en combinación con otras plantas como la mandrágora (Mandragora officinarum L.), la belladona (Atropa belladonna L.) o especies del género Datura, como el estramonio (Datura stramonium L.), en pociones con propiedades anestésicas, y como infusión con finalidad recreacional por sus atributos psicoactivos.

Franz Eugen Köhler, "Köhler's Medizinal-Pflanzen".

Uso a lo largo de la Historia

Los antiguos griegos ya empleaban el beleño negro con fin recreacional, y uso fue documentado por Plinio. La planta era conocida como Herba Apollinaris, y lo usaban las sacerdotisas de Apolo para dar el oráculo.

Además, en el Papiro de Ebers de Egipto se nombra a la planta, que se empleaba ya en la época de Amenhotep I (1500 a. C.) como remedio analgésico para el dolor de muelas, empleando el humo de sus semillas para ello, un uso que se prolongó hasta la Edad Media. Otro uso tradicional de las semillas quemadas en la hora de Saturno era el de provocar discusiones violentas, y citando a Paracelso en su libro Las Plantas Mágicas: botánica oculta, "brujos malvados aprovechan las propiedades maléficas del beleño negro para producir la locura, y, a veces, la muerte, obrando a distancia y con toda impunidad".

Hay datos que indican que en el Neolítico en Escocia se empleaba también, Hasta el siglo XI, se utilizaba en cervezas como aromatizante al igual que la ortiga (Urtica dioica L.), pero posteriormente leyes como la Ley de Pureza de Baviera o Reinheitsgebot de 1516 prohibió todos los ingredientes en la cerveza que no fueran exclusivamente cebada, lúpulo, levadura y agua.

Durante siglos se usó para inducir el sueño en intervenciones quirúrgicas, existiendo evidencia de que durante el Siglo XIV en Italia se emplearon mezclas de hierbas incluyendo beleño negro para este fin. No fue hasta el S. XIX que se sustituyó por el cloroformo.

Efectos del beleño negro

Entre las propiedades psicoactivas del beleño negro se incluyen alucinaciones visuales como visión dobe o borrosa y sensación de flotar o estar volando. Sus principios activos son los metabolitos secundarios hiosciamina (un levo-isómero de la atropina), escopolamina (también llamada hioscina o burunganga) y otros alcaloides tropánicos, que se encuentran principalmente en las hojas y las semillas de la planta, y se extraen mediante infusión o decocción, o aspirando el humo resultante de quemarlas en cigarrillos.

Estructuras químicas de los alcaloides tropánicos hiosciamina y escopolamina.

Al ser compuestos con efecto anticolinérgico, producen midriasis (dilatación de las pupilas), agitación y rubor. Otros efectos menos comunes derivados de su consumo son el aumento de la frecuencia cardiaca (taquicardia) e hipertensión, y en casos más raros convulsiones, vómitos, hiperpirexia (fiebre elevada) y ataxia (descoordinación de los movimientos).

Como curiosidad, se cree que el veneno que se usa en la famosa obra del dramaturgo William Shakespeare "Hamlet", que se vierte en la oreja del padre del personaje homónimo, conocido como "hebenon" o "hebona" es un extracto líquido de beleño negro, henbane en inglés.

"Henbane on the rocks, 25¢".

Fuentes:

Wikipedia: Hyoscyamine
Wikipedia:  Hyoscyamus niger
Paracelso (ed. 2006): Las Plantas Mágicas: botánica oculta

Cuando falla la inyección letal

En mayo de 2014, hubo mucha controversia después de que un reo condenado a la pena de muerte por inyección letal en la prisión de Oklahoma agonizara durante 43 minutos tras haber buscado una vena apropiada para la administración intravenosa (IV) del cóctel mortal durante 51 minutos. Finalmente se decidió usar la vena femoral a través de la ingle para coger la vía, que posteriormente falló y prolongó el proceso innecesariamente.

Como ya comentamos en otra ocasión, las inyecciones letales de composición "clásica" que se administran en EEUU suelen componerse de tres tipos de fármacos diferentes, todos ellos administrados por vía IV:

Pentotal sódico

2–5 g. anestésico de acción rápida y corta duración.

Bromuro de pancuronio

100 mg, paralítico o relajante muscular. También pueden emplearse cloruro de tubocurarina, que originalmente era un alcaloide de la enredadera Chondodendron tomentosum que se usaba como veneno de flechas en Sudamérica o "curare", o cloruro de succinilcolina para este fin.

Cloruro potásico

100 mEq, para producir un paro cardiaco. Es una sal metálica de haluro que, en grandes dosis, causa una hiperkalemia o hiperpotasemia, un trastorno hidroelectrolítico caracterizado por una elevación del potasio en plasma que produce problemas cardíacos como arritmias, y eventualmente coma.

Actualmente, se están probando nuevos protocolos como el de Ohio, que consiste en iniciar el cóctel de fármacos con 10 mg de midazolam por vía intramuscular (IM), que es un ansiolítico e hipnótico, junto a 40 mg IM de hidromorfona, un analgésico opioide derivado de la morfina.

En la prensa parece que se ha ido un un poco de las manos el tema de la pena de muerte por inyección letal, llegando a acusar a laboratorios españoles de suministrar los fármacos que la componen con este fin. Teniendo en cuenta que no incumplen ninguna normativa y esos fármacos se fabrican igualmente para uso en clínica, no comprendemos muy bien a qué viene este ensañamiento.

Además, podemos encontrar también en la prensa relatos llevados al gore como "(...) cuando el médico de la prisión estatal de Oklahoma le inyectó por vía IV dos dolorosos fármacos que le hicieron retorcerse de angustia y dolor, ante la mirada horrorizada de los testigos".

Sin entrar en aspectos éticos, el fallo que tuvo lugar en la ejecución de Clayton Lockett se debió a que el catéter fue colocado en la vena femoral pero éste se movió y comenzaron a administrarse los fármacos de forma intramuscular sin que el flebólogo (al parecer sin licencia, añado) a cargo de la ejecución se diera cuenta y pudiera corregir el error. Por esto se alargó de manera sobrante el sufrimiento de este hombre.

Fuente:

Kulp-Ressler, T. (2013): An Independent Autopsy Figured Out How Oklahoma Botched That Execution So Badly. Think Progress

Drogas para controlar la voluntad

Desde hace tiempo, se han empleado drogas y fármacos para manejar la voluntad de la gente. Lejos quedan el Veritaserum o el encantamiento Imperius del Universo Mágico al que pertenecen Harry Potter y sus compañeros de la prestigiosa escuela Hogwarts, ya que los muggles sólo podemos soñar con preparar esas pociones dosis-independientes y con biodisponibilidad oral cercana al 99 %. 

Varios fármacos han sido usados históricamente como "sueros de la verdad" para controlar a las personas y convertirlas en zombies que sólo dicen la verdad por medio de la administración intravenosa de hipnóticos que alteren las funciones cognitivas superiores. Esta es solo una muestra de las que se han empleado:

Bencilato de 3-quinuclidinilo (BZ)

Anticolinérgico competitivo tipo glicolato. Su antídoto es la fisostigmina, y produce a nivel del SNC estupor, confusión y confabulación (suplir lagunas de la memoria con hechos imaginarios o falsos recuerdos), además de alucinaciones. Fue investigada por los EEUU después de la Segunda Guerra Mundial como posible agente psicoactivo incapacitante junto al LSD, el THC y drogas disociativas como la ketamina. Además, se sospechó a posteriori que tanto antes como durante la Guerra del Golfo, el país Irak acumulaba esta sustancia, conocida en clave presuntamente como Agente 15.

Derivada del ácido fenilpropiónico, es un

antagonista de receptores muscarínicos M₁.

Escopolamina

También conocida como hioscina. Es un alcaloide tropánico anticolinérgico con efectos antimuscarínicos que se usa habitualmente para evitar náuseas y vómitos (antiemético), y como reductor de la motilidad intestinal.

Fue empleada como suero de la verdad a principios del S. XX, y se demostró en 2009 que la Policía Secreta de Checoslovaquia la usó al menos en tres ocasiones para conseguir confesiones, pero cayó en desuso debido a sus efectos secundarios como taquicardia y arritmias.

Se conoce como burundanga en países sudamericanos, y se extrae de plantas solanáceas como el beleño negro (Hyoscyamus niger) o la mandrágora (Mandragora officinarum L.).

Estructura química de la morfina.

Opio

El látex que se extrae de la cápsula de la adormidera o Papaver somniferum L. contiene, además de codeína y tebaína, la morfina (12 % aprox.), un alcaloide eficaz en analgesia e inductor del sueño que actúa uniéndose a los receptores opioides tipo µ. Se usó en la Guerra de Vietnam para controlar a los prisioneros de guerra.

Su actividad psicoactiva se debe a la estructura con anillo de morfinano, con un fenantreno, más un epóxido y un anillo adicional con una amina terciaria protonable que le permite atravesar la barrera hematoencefálica (BHE). La vía de administración más apropiada para la morfina es intravenosa, ya que consumida de forma oral sufre un efecto de primer paso en el hígado considerable (en torno al 60 %).

La heroína o diacetil morfina es un análogo semisintético 3,6-diacetil éster de la morfina que también fue usado para este fin, ya que atraviesa la BHE mucho más fácilmente que su prima.

Estructura del tiopental sódico, con un anillo derivado
del ácido barbitúrico. Actúa sobre los receptores GABAA.

Tiopental sódico

Más conocido como pentotal sódico, es un nombre usado con frecuencia en el cine como, por ejemplo, en "Mentiras Arriesgadas" (True Lies, James Cameron).

Se trata de un barbirurato empleado como anestésico de acción rápida y de corta duración, aunque también se usó como componente de inyecciones letales  en EEUU, junto a bromuro de pancuronio (relajante muscular) y cloruro potásico (sal metálica de haluro que produce en grandes dosis una hiperkalemia, problemas cardíacos asociados y coma), que convierte a las personas que lo toman en cooperativas y locuaces.

También sus análogos el amobarbital y el pentobarbital pueden ser usados para este fin.

El nembutal o pentobarbital sódico que le administraron a Schwarzenegger (alias El Chuache) en
"Mentiras arriesgadas" hizo que hablara más que en toda la saga de Conan entera.

Fuente:

Wikipedia: Truth serum

Local anesthetics

Esters and amides like you've never seen them before!

Local anesthetics (LA) are a group of pharmacologically active compounds used for the aim of having a reversible local analgesic effect. Their mechanism of action consists in reversibly decreasing the rate of depolarization and repolarization of excitable membranes. They are used in several techniques such as topical anesthesia, infiltrations and epidural blocks, among others.

They are divided in amino esters and amino amides, and their structure bears a resemblance to neurotransmiters, with the major importance of the presence of a protonable tertiary amine group in their structure, which will determine, depending on the value of physiological pH, wether it'll go past the blood-brain barrier (BBB) and have central nervous effects, or not.

• Amino esters' structure share a lipophilic part, an intermediate aliphatic chain and a hydrophilic (amine) part. Cocaine, procaine (Novocaine^®), tetracaine (Pontocaine^®) and benzocaine are included in this group.

Cocaine, procaine, tetracaine.

• Amino amides' chemical structure share some similarities with the esters, but their functional group is an amide with a secondary amine next to a carbonyl group. This category includes bupivacaine, levobupivacaine, lidocaine, prilocaine, ropivacaine and mepivacaine.

Lidocaine, mepivacaine, prilocaine, bupivacaine, etidocaine.
(Wonder why prilocaine seems so sad...)

p-aminobenzoic acid (PABA) is a toxic metabolic product of the catabolism or degradation of the ester local anesthetics, and to a lesser degree, amides too. It an cause an allergic reaction in the form of local urticaria, and is later excreted in urine.

Although prilocaine has a low systemic toxicity, its metabolite o-toluidine can cause methemoglobinemia, a condition that reduces the amount of hemoglobin available for oxygen transport. It's use is not recommended in children or labor pains.

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¡Ésteres y amidas como nunca las había visto!

Los anestésicos locales son un grupo de compuestos farmacológicamente activos usados con el objetivo de producir un efecto analgésico local reversible. Su mecanismo de acción consiste en disminuir el índice de despolarización y repolarización de las membranas excitables. Se emplean en anestesia tópica, infiltraciones y anestesia epidural, entre otros.

Se dividen en dos categorías: amino ésteres y amino amidas, y su estructura química guarda similitud con neurotransmisores, de la que cabe destacar la relevancia de la presencia de una amina terciaria protonable que determinará, según el pH fisiológico, si la molécula atravesará la barrera hematoencefátilca (BHE) y producirá un efecto a nivel del SNC, o no.

• La estructura de los amino ésteres comparte una parte lipófila, una cadena intermedia alifática y una parte hidrofílica amina. Dentro de este grupo se encuentran la cocaína, la procaína, la tetracaína y la benzocaína.
  
• La estructura química de las amino amidas guarda similitud con los anteriores, pero su grupo funcional cambia a una amida formada por una amina secundaria adyacente a un grupo carbonilo. En esta categoría pueden enmarcarse la bupivacaína, levobupivacaína, lidocaína, prilocaína, ropivacaína y mepivacaína.

El PABA o ácido p-aminobenzoico es un metabolito tóxico producto del catabolismo o degradación de los anestésicos locales tipo éster, y en menor medida, también de los tipo amida. Puede causar una reacción alérgica que se manifiesta en forma de urticaria local, y se excreta posteriormente en la orina.

Aunque la prilocaína (amino amida) tiene una toxicidad sistémica relativamente baja, su metabolito o-toluidina puede causar metahemoglobinemia, que reduce la cantidad disponible de hemoglobina para transporte de oxígeno en la sangre. Por esto, no se recomienda su uso en niños ni durante el parto.